CC BY
107
№ 6 - 2012 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 615.032.23:546.295
ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СУБНАРКОТИЧЕСКИХ ДОЗ КСЕНОНА
С. В. Васильев, С. А. Владимиров
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития (г. Новосибирск)
В статье представлен анализ литературных данных о возможности терапевтического использования инертного газа ксенона. Особое внимание уделено рассмотрению вопроса о механизме протективного действия ксенона на различные ткани в субнаркотических дозировках. Обоснованы наиболее перспективные направления разработок методик клинического применения ксенона.
Ключевые слова: ксенон, NMDA-рецепторы, стресс-индуцированные повреждения,
субнаркотические дозы.
Васильев Сергей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии ФПК и 1111В ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 222-59-81, e-mail: [email protected]
Владимиров Сергей Александрович — студент V курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», контактный телефон: 8 (383) 222-59-81
Внедрение ксенона (Хе) в клиническую практику в качестве диагностического препарата и препарата для анестезии основано на его уникальных свойствах инертного газа (отсутствие острой и хронической токсичностей, наличие прямого и опосредованного блокирующих действий на возбудимость клеточных мембран, выраженные антистрессовый и анальгетический эффекты). Однако широкое внедрение в медицинскую практику Хе тормозится рядом объективных причин, в том числе — отсутствием новых медицинских технологий его применения. Основные исследования по воздействию Хе на организм человека выполнены в условиях анестезии при хирургических операциях [13], отдельные исследования посвящены возможности использования Хе в лечении абстинентных состояний и болевых синдромов в особых, так называемых субнаркотических дозах [1, 5, 7, 10]. Вместе с тем, сферы применения Хе в медицине могут быть значительно шире, особенно в области лечения адаптационных и психосоматических расстройств.
Общие сведения. Хе относится к группе так называемых благородных газов 8-й группы периодической таблицы. Получают его путем фракционирования воздуха и применяют во многих отраслях промышленности [1].
В медицине, в частности в анестезиологии, Хе применяется уже на протяжении более полувека. За этот период клиническими испытаниями доказаны такие важные качества Хе, как высокая эффективность, малая токсичность, отсутствие тератогенных свойств, экологическая безвредность [1, 2, 5]. Ведущая роль в изучении Хе принадлежит отечественным специалистам во главе с профессором Н. Е. Буровым, который работает по проблеме ксеноновой анестезии с 1991 года. В 2000 году им издана первая в мире монография «Ксенон в анестезиологии» [1]. Под его руководством на кафедре анестезиологии и реаниматологии РМАПО впервые в мире был выполнен весь комплекс доклинических и клинических испытаний Хе. В соответствии с требованиями Фармкомитета и приказом министра здравоохранения РФ от 08.10.1999 № 363 Хе
разрешен к медицинскому применению в качестве средства для наркоза. Одним из сдерживающих факторов, который препятствует широкому применению Хе, является его высокая стоимость. Этот фактор требует усовершенствования технологий по производству этого газа и, в особенности, технологий, позволяющих максимально рационально использовать Хе в медицинской практике [6].
Механизмы воздействия Хе на организм человека. Принцип действия Хе, как, собственно, и других анестетиков, окончательно не установлен. По мнению многих исследователей, Хе является ингибитором NDMA-рецепторов. Кроме того, есть данные и о воздействии на не-NDMA-глyтамат-рецепторы и кайнат-рецепторы [1, 7, 8].
Наиболее распространена клатратная теория действия Хе. Она основывается на способности Хе при пониженной температуре образовывать с молекулами воды соединения, которые называются кристаллогидратами. Кристаллогидраты Хе относятся к клатратным соединениям, которые отличаются от обычных, химических, тем, что атомы Хе удерживаются в кристаллической решетке молекулы воды ван-дер-ваальсовыми силами, и это не сопровождается перераспределением электронов, и после их распада в результате повышения температуры или понижения давления сохраняют все свойства, которые были им присущи до образования клатрата. Это дало теоретическую основу для создания молекулярной теории наркоза, высказанной Полингом и Миллером в 1961 году, сущность которой состоит в том, что Хе начинает образовывать клатраты уже при нормальной температуре, тем самым выключая нейроны и обрывая их взаимосвязи, что и приводит к наркозу [15]. Это не противоречит концепции Thompson and Wafford (2001) о белково-рецепторной сущности наркоза и воздействии любых анестетиков на работу ионных каналов с регулируемой проницаемостью.
Хе не вызывает существенных изменений морфологического состава и свертывающей системы крови, умеренно повышает мозговой кровоток, улучшает кровоток в печени, почках, в максимально допустимой концентрации не оказывает влияния на углеводный, жировой и белковый метаболизм, показатели кислотно-щелочного состояния и газов крови, ферментный состав крови, перекисное окисление липидов. Результаты изучения гемодинамики не позволяют отметить какие-либо значительные изменения при умеренно выраженной тенденции к увеличению ударного объема, сердечного выброса [5, 6].
Эффекты субнаркотических доз Хе на организм человека и животных. Эксперименты на животных показали, что в субнаркотических дозировках Хе оказывает нейропротективное действие при использовании как до, так и после возникновения церебральной ишемии [11, 12]. В работе J. Dingley отмечено снижение выхода ЛДГ
из клеток коры головного мозга новорожденных мышат под действием 50 % концентрации Хе после гипоксической активации КОМА-рецепторов и возросших концентраций глутамата (активация КОМА-рецепторов признана решающей в инициации нейронального повреждения и смерти от ОНМК) [6, 11]. Через неделю после гипоксии-ишемии в группе, получавшей Хе, наблюдали выраженный общий защитный эффект (на 80 % меньше повреждений), распространяющийся на кору/белое вещество, гиппокамп, базальные ганглии, таламус. Это позволило авторам заключить, что трехчасовая ингаляция Хе после ишемии-гипоксии у новорожденных крыс обеспечивала кратковременную нейропротекцию. Результаты, полученные на крысах, дают основания надеяться на защитное действие Хе при перинатальной асфиксии и уменьшение неврологического дефицита у новорожденных, испытавших гипоксию в родах. Авторы утверждают, что поскольку Хе не обладает параллельно нейротоксическим действием и не имеет побочных эффектов при анестезии, он может стать препаратом выбора при лечении перинатальной гипоксии-ишемии у новорожденных.
Другое новое направление в изучении нейропротективных свойств Хе — это прекондиционирование Хе в условиях высокого риска гипоксии и ишемии. О профилактическом использовании Хе для предупреждения развития ишемических повреждений в условиях гипоксии идет речь в статье Ма et а1. «Предварительное воздействие ксенона уменьшает повреждение мозга при асфиксии новорожденных у крыс» [12].
Интересно, что Хе как антагонист КМОА-рецепторов способен потенцировать действие других препаратов или методик, применяемых для борьбы с ишемией. Так, далеко не все анестетики можно сочетать с гипотермией. Например, закись азота в концентрации равной МАК оказывает стимулирующее действие на симпатическую нервную систему и повышает порог вазоконстрикции. В отличие от закиси азота Хе не вызывает симпатическую активацию и не повышает порог вазоконстрикции, что подтверждается работами Goto [11]. Для смеси Хе/изофлуран порог вазоконстрикции составил 34,6 ± 0,8°; для смеси закись азота/изофлуран — 35,7 ± 0,6°; изофлурана — 35,1 ± 0,6°. Таким образом, низкий порог холодовой вазоконстрикции позволяет сочетать ингаляцию Хе с интраоперационной гипотермией и достигать синергизма в отношении интраоперационной защиты от гипоксии.
В ряде работ [1, 5, 11] отмечается положительный психотропный эффект влияния Хе, выражающийся в улучшении внимания, повышении работоспособности. В исследованиях на клинических моделях стресса установлено, что под воздействием Хе адаптационные реакции требуют от организма меньших энергетических затрат. Это позволило сделать заключение об антистрессорном эффекте Хе в отношении систем жизнеобеспечения человека [4, 7]. Механизм действия, обусловливающий перспективы использования Хе при лечении расстройств адаптации, по мнению С. А. Наумова с соавт. (2010), основан на формировании процесса адаптации по типу толерантности и ведёт к снижению активности стресс-реализующих систем. Более того, выявленные стресс-лимитирующие эффекты Хе отмечались уже при его субнаркотических концентрациях (1/2—1/3 МАК).
Ю. А. Перовым и Б. М. Овчинниковым выявлены положительные клинические результаты при исследованиях, связанных с использованием ингаляций кислородно-ксеноновой смеси (Хе 5-10 %, О2 95-90 %) больными с возрастной атрофией коры головного мозга и паркинсонизмом. Функциональные и субъективные положительные изменения подтверждались стабилизацией показателей системной гемодинамики [8].
В работах Н. А. Корнетова, М. Н. Шписмана, С. А. Шамова были оценены методы комплексной терапии абстинентного и раннего постабстинентного синдромов при алкогольной зависимости с применением лечебного ксенонового наркоза у больных с синдромом алкогольной зависимости (II и ТТ—TIT стадии). У пациентов основной группы значительно раньше (на 2-5-й день) наблюдалась редукция основных диагностических симптомов алкогольного абстинентного и постабстинентного синдромов [9].
Таким образом, активное биофизическое взаимодействие Хе с внутренней средой организма, мягкое и щадящее воздействие, быстрое и полное без негативных остаточных явлений выведение системой внешнего дыхания дали основание специалистам для разработки методик применения ксенон-содержащих газовых смесей в комплексной терапии ишемических состояний, дисциркуляторных поражений головного мозга, обструктивных заболеваний легких, энцефалопатий, психозов, депрессий, абстинентных и пограничных состояний различного генеза, адаптационных и стрессорных расстройств, купирования болевых синдромов и психоэмоционального возбуждения.
Заключение. Очевидно, что наиболее перспективные направления применения Хе лежат в области нейропротекции и лечении психосоматических заболеваний. Однако широкое клиническое использование Хе вне анестезиологических рамок требует дальнейшего изучения с целью создания завершённых медицинских технологий.
Список литературы
1. Буров Н. Е. Ксенон в анестезиологии / Н. Е. Буров, В. Н. Потапов, Г. Н. Макеев. — М., 2000.
2. Технология применения ксенона в анестезиологии / Н. Е. Буров, И. В. Молчанов, В. Н. Потапов, Л. Л. Николаев // Альманах клин. медицины. — 2006. — № 12. — С. 106.
3. Study of immunodepressive and allergic effects of xenon / N. E. Burov [et al.] // Anesteziol Reanimatol. — 2002. — Р. 71-2.
4. Бубеев Ю. А. Влияние ксенона на клетки и рецепторы / Ю. А. Бубеев, А. С. Кальманов, Т. И. Котровская // Технологии живых систем. — 2010. — Т. 7, № 8. — С. 58-63.
5. Применение ксенона в анестезиологии : состояние и перспективы в России / Н. Е. Буров, И. В. Молчанов, В. Н. Потапов [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. — 2004.
— № 2. — С. 9-12.
6. Вяткин А. А. Ксенон в анестезиологии : достоинства и недостатки, реальность и перспективы / А. А. Вяткин, В. М. Мизиков // Анестезиология и реаниматология.
— 2008. — № 5. — С. 103-107.
7. Биомедицинские свойства и применение ксенона в медицине / С. А. Наумов, И. А. Хлусов, С. М. Вовк [и др.] // Материалы IV рабочего совещания «Новые медицинские технологии», Заречный 14-16 ноября 2001. — М., 2001. — С. 33-43.
8. Перов А. Ю. Внедрение в широкую медицинскую практику технологии лечения смесями благородных газов с кислородом / А. Ю. Перов, Б. М. Овчинников // Биржа интеллектуальной собственности. — 2010. — Т. 9. № 5. — С. 35-36.
9. Применение лечебного ксенонового наркоза в комплексной терапии абстинентного синдрома при опиатной наркомании : пособие для врачей / Н. А. Корнетов, М. Н. Шписман, С. А. Наумов [и др.]. — М. : Медицина, 2001.
10. Применение ксенона в комплексном лечении психических
и соматоневрологических расстройств при острой энцефалопатии у пациентов с зависимостью от психоактивных веществ / С. А. Шамов, Л. А. Давлетов, Д. Б. Цыганков, Ю. А. Шуляк // Наркология. — 2007. — № 1. — С. 38-44.
11. Thermoregulatory thresholds for vasoconstriction in patients anesthetized with various 1-minimum alveolar concentration combinations of xenon, nitrous oxide, and isoflurane / T. Goto [et al.] // Anesthesiology. — 1999. — Vol. 91.
12. Xenon and hypothermia combine to provide neuroprotection from neonatal asphyxia / D. Ma [et al.] // Ann. Neurol. —2005. — Vol. 58. — P. 182-93.
13. Xenon preconditioning reduces brain damage from neonatal asphyxia in rats / D. Ma [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. — 2006. — Vol. 26. — P. 199-208.
CLINICAL USAGE POSSIBILITIES OF SUBNARCOTIC DOSES OF XENON
S. V. Vasilyev, S. A. Vladimirov
SEIHPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment» (Novosibirsk c.)
The analysis of published data concerning possibilities of therapeutic usage of inert gas called xenon is represented in this article. Special attention is paid to the mechanism of xenon protective action on various tissues by subnarcotic doses. The most perspective directions concerning the development of methods of xenon clinical usage are explained.
Keywords: xenon, NMDA receptors, stress-induced damages, subnarcotic doses.
About authors:
Vasilyev Sergey Vladimirovich — doctor of medical sciences, professor of anesthesiology chair of FAT & PDD SEI HPE at «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», office phone: 8 (383) 222-59-81, e-mail: [email protected]
Vladimirov Sergey Aleksandrovich — student of the V course of medical faculty at «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 8 (383) 22259-81
List of the Literature:
1. Burov N. E. Xenon in anesthesiology / N. E. Burov, V. N. Potapov, G. N. Makeev. — M, 2000.
2. Technology of xenon application in anesthesiology / N. E.Burov, I. V. Molchanov, V. N. Potapov, L. L. Nikolaev // Almanac of clinical medicine. — 2006 . — № 12. — P. 106.
3. Study of immunodepressive and allergic effects of xenon / N. E. Burov [et al.] // Anesteziol Reanimatol. — 2002. — P. 71-2.
4. Bubeev Y. A. Influence of xenon on cells and receptors / Y. A. Bubeev, A. S. Kalmanov, T. I. Kotrovskaya // Technologies of live systems. — 2010 . — V. 7, № 8. — P. 58-63.
5. Xenon application in anesthesiology: status and prospects in Russia / N. E. Burov,
I. V. Molchanov, V. N. Potapov [etc.] // Pacific medical journ. — 2004 . — № 2. — P. 9-
12.
6. Vyatkin A. A. Xenon in anesthesiology: merits and demerits, reality and prospects / A. A. Vyatkin, V. M. Mizikov // Anesthesiology and critical care medicine. — 2008 . — № 5.
— P. 103-107.
7. Biomedical properties and xenon application in medicine / S. A. Naumov, I. A. Khlusov,
S. M. Vovk [etc.] // Materials IV of working meeting «New medical technologies»,
Zarechny, on November 14-16, 2001. — M, 2001. — P. 33-43.
8. Perov A. Y. Applying of treatment technology by noble gases admixtures with oxygen in medical practice / A. Y. Perov, B. M. Ovchinnikov // Exchange of intellectual property. — 2010 . — V. 9 . № 5. — P. 35-36.
9. Application of medical xenon narcosis in complex therapy of abstinent syndrome
at opiate narcomania: guidance for doctors / N. A. Kornetov, M. N. Shpisman, S. A.
Naumov [etc.]. — M: Medicine, 2001.
10. Xenon application in complex treatment of mental and somatoneurologic disorders at acute encephalopathy at patients with psychoactive agents addiction / S. A. Shamov, L. A. Davletov, D. B. Tsygankov, Y. A. Shulyak // Addictology. — 2007 . — № 1. — P. 38-44.
11. Thermoregulatory thresholds for vasoconstriction in patients anesthetized with various 1-minimum alveolar concentration combinations of xenon, nitrous oxide, and isoflurane / T. Goto [et al.] // Anesthesiology. — 1999. — Vol. 91.
12. Xenon and hypothermia combine to provide neuroprotection from neonatal asphyxia / D. Ma [et al.] // Ann. Neurol. —2005. — Vol. 58. — P. 182-93.
13. Xenon preconditioning reduces brain damage from neonatal asphyxia in rats / D. Ma [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. — 2006. — Vol. 26. — P. 199-208.
